班超一行首先到达塔里木盆地东部的鄯善。鄯善王开始礼敬有加,后来匈奴使者来到鄯善,鄯善王受到匈奴使者的要挟,开始怠慢班超。问明情况后,班超果断行动,当夜发动突袭,利用火攻,一举歼灭匈奴使者。鄯善王见班超不动声色就杀了匈奴使者,心中畏服,就答应归附汉朝,并把儿子送往汉朝做人质。
窦固将班超的事迹上报朝廷,汉明帝提升班超为司马,派他继续向西域腹地进发。班超西出玉门关,先后收复于阗、疏勒、车师国以及一些西域小国,天山南路基本打通,北路的两端也被汉朝控制。汉朝重新设置西域都护府和两校尉,派兵驻守西域,使得汉朝和西域各国的交流重新频繁起来。
可是,公元75年,匈奴军队卷土重来,占领车师,西域诸国又纷纷背叛汉朝。班超和疏勒王死守橐城,坚持一年多,汉章帝下令放弃西域,重闭玉门关,撤销西域都护府和两校尉,命班超回朝。但是,班超为了西域人民和自己未竟的事业,毅然留在西域。他以疏勒为根据地,联合附近各国,攻占姑墨,重新打开了局面。
公元80年,汉章帝对班超的作为非常满意,同意他联合乌孙,牵制匈奴,重新控制西域的主张,先后派两支队伍支援班超。
班超开始重新经营西域。他的第一个目标就是打通南路,最大障碍是大国莎车。班超用调虎离山之计,和大月氏重修旧好,从此,大月氏年年向汉朝贡献方物,西域天山南路已经基本打通。